研究

歯科・口腔外科疾患、特に再生医療、がんなどに関する基礎研究からトランスレーショナルリサーチ、臨床研究を進めております。
新しい治療法の開発・平準化に向けた様々な研究を精力的に行います。

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研究

歯科・口腔外科疾患、特に再生医療、がんなどに関する基礎研究からトランスレーショナルリサーチ、臨床研究を進めております。
新しい治療法の開発・平準化に向けた様々な研究を精力的に行います。

はじめに

岐阜大学大学院医学系研究科感覚運動医学講座口腔外科学分野では、研究のための研究に終始するのではなく、臨床現場で改善すべき課題に取り組み、より良い医療・口腔医療を発展させ、患者さんに届けるために研究を推進しています。医局員、大学院生も自主的に考え、常に臨床応用、治療の平準化による社会貢献を見据えて研究を行っています。新しい医療を開発、展開したい方、口腔科学を追求し、解明したい方など意欲的な方を大学院、社会人大学院を問わず、歓迎します。

以下に研究内容例を上げさせて頂きます。

研究内容

  • 間葉系幹細胞を用いた臨床応用・再生医療実用化に向けた開発研究
  • 口腔領域における低侵襲治療の開発
  • 歯髄由来幹細胞および細胞外小胞の機能解明
  • 間葉系幹細胞の免疫寛容に関する研究
  • ES/iPS細胞による研究
  • AIを用いた診断・治療技術の開発
  • 口腔癌に対する新規治療法の開発
  • 口腔癌に関する分子、病理学的機序解明
  • ナビゲーションシステムを用いた低侵襲治療法の開発など

再生医療

医学部附属病院の歯科口腔外科の医療機関であることを活かし、抜去した智歯から歯髄細胞/歯髄幹細胞を採取し、再生医療の臨床応用に向けた研究を行っています。これまでに組織器官形成講座や岐阜薬科大学、京都大学再生医科学研究所など、多くの研究機関との共同研究で実績を上げ、現在も新しいプロジェクトに取り組んでいます。

これまでの研究成果

①歯髄細胞/歯髄由来幹細胞に関する研究

親知らず（智歯）や乳歯より歯髄細胞/歯髄由来幹細胞を分離、培養し、そのキャラクタライズを行い、特性を明らかとしました。乳歯の歯髄幹細胞は永久歯や骨髄由来幹細胞に比べても、増殖能に優れていました。また、歯髄幹細胞は骨再生能にも優れていることが明らかとなりました。また、組織器官形成講座とも共同研究を行い、成果を上げています。

【ヒト歯髄幹細胞の性状解析】

ヒトの智歯（左上）の歯髄より採取した歯髄幹細胞（右上）は、様々な細胞への分化能を有しており、リン酸カルシウム構造体で歯髄幹細胞を培養すると石灰化物が形成される（左下）。また、歯髄幹細胞は低酸素培養下で増殖能が高まり（右下）、分化能を維持することができる。

References T Takeda, Y Tezuka, M Horiuchi, K Hosono, K Iida, D Hatakeyama, S Miyaki, T Kunisada, T Shibata, K Tezuka. Characterization of dental pulp stem cells of human tooth germs. J Dent Res. 2008 Jul;87(7):676-81. K Iida I, T Takeda-Kawaguchi, Y Tezuka, T Kunisada, T Shibata, K Tezuka. Hypoxia enhances colony formation and proliferation but inhibits differentiation of human dental pulp cells. Arch Oral Biol. 2010 Sep;55(9):648-54.

②ヒト歯髄細胞を用いたiPS細胞誘導

京都大学再生医科学研究所（山中伸弥教授）との共同研究にて、歯髄細胞がヒトiPS細胞へ誘導されやすく、再生医療の良いリソースになることを発見しました。

【ヒト歯髄細胞からのiPS細胞誘導】

ヒト歯髄細胞から誘導したiPS細胞（左上）は、マウスの体内でテラトーマを形成し、神経・軟骨・消化管など、体を構成する3胚葉に分化することができる多能性を有していた（右上）。また、従来の山中因子であるOct3/4(O)とSox2(S)（これをOSと表記）に, DLX4(D)、Klf4(K)を加える（それぞれOSD、OSKと表記し、両方加えたものはOSKDと表記）とiPS細胞への誘導が効率化された（下図）。

References Tamaoki N, Takahashi K, Tanaka T, Ichisaka T, Aoki H, Takeda-Kawaguchi T, Iida K, Kunisada T, Shibata T, Yamanaka S, Tezuka K. Dental pulp cells for induced pluripotent stem cell banking. J Dent Res. 2010 Aug;89(8):773-8. Tamaoki N, Takahashi K, Aoki H, Iida K, Kawaguchi T, Hatakeyama D, Inden M, Chosa N, Ishisaki A, Kunisada T, Shibata T, Goshima N, Yamanaka S, Tezuka K. The homeobox gene DLX4 promotes generation of human induced pluripotent stem cells. Sci Rep. 2014 Dec 4;4:7283.

③マウス脊髄損傷モデル

再生機能医学分野、岐阜薬科大学分子生物学研究室との共同研究で、ヒトの歯髄細胞が神経栄養因子の発現・分泌を介して損傷脊髄の修復作用を示すことを見出し、歯髄細胞移植による脊髄損傷治療の可能性を見出しました。

【脊椎損傷マウスモデルにおけるヒト歯髄細胞の有用性】

脊椎損傷マウスモデルにおいて、ヒト歯髄細胞を創部に移植すると、脊髄の電気信号が回復し（左）、歩行能力が回復する（右）。

References Sugiyama K, Nagashima K, Miwa T, Shimizu Y, Kawaguchi T, Iida K, Tamaoki N, Hatakeyama D, Aoki H, Abe C, Morita H, Kunisada T, Shibata T, Fukumitsu H, Tezuka KI. FGF2-responsive genes in human dental pulp cells assessed using a rat spinal cord injury model. J Bone Miner Metab. 2019 May;37(3):467-474.

④歯髄細胞/歯髄由来幹細胞の細胞外小胞に関する研究

再生機能医学分野、連合創薬医療情報研究科、朝日大学歯学部歯周病学講座との共同研究で、ヒト歯髄細胞の培養上清から精製したエクソソームが、歯周炎モデルマウスの歯槽骨量減少を抑制することを見出しました。また、エクソソームの有用性についても研究を進めています。

【歯槽骨欠損モデルにおけるヒト歯髄幹細胞エクソソームの有用性】

マウスの歯槽骨欠損モデルにおいて、ヒト歯髄幹細胞のエクソソームを投与することで骨欠損量の減少を抑制することができた（上：CT、下：HE像）。

References Y Shimizu, T Takeda-Kawaguchi, I Kuroda, Y Hotta, H Kawasaki, T Hariyama, T Shibata, Y Akao, T Kunisada, J Tatsumi, K Tezuka. Exosomes from dental pulp cells attenuate bone loss in mouse experimental periodontitis. J Periodontal Res. 2022 Jan;57(1):162-172.

現在の研究プロジェクト

上記研究をさらに進め、臨床応用に向け、トランスレーショナルリサーチ・リバーストランスレーショナルリサーチにより、より良い医療の発展に向けて、研究を進めています。また、これまでの基礎・前臨床研究により、骨髄および歯髄由来幹細胞が骨再生に有用であることが明らかとなっています。臨床試験も進められており、安全性などが確認されてきました。岐阜大学医学部附属病院にて、さらにワイドスケールな臨床試験を推進し、最適な治療法の確立、いち早い実用化・患者貢献を目指し、研究を進めています。

口腔癌研究

当分野では主に悪性腫瘍を対象とした研究にも取り組んでいます。病理学分野と共同で悪性腫瘍の基礎研究、臨床研究をおこなっており、細胞株やマウスモデル、手術材料を用いた研究により、癌の増殖、浸潤、転移のメカニズムや臨床に還元するためのトランスレーショナルリサーチに取り組んでいます。

これまでの研究成果

①クロマチン再構成因子複合体と口腔扁平上皮癌との関連

遺伝情報をDNAから読み取る際に機能するクロマチン再構成因子複合体の１つであるARID1Aの欠失が口腔扁平上皮癌患者の予後増悪因子となることを解明しました。現在はARID1Aの下流で治療標的となり得る分子解析を行っています。

【腔癌手術材料におけるARID1Aの免疫染色】
References Inoue, K., Hano, K., Bunai, K., Saigo, C., Kito, Y., Shibata, T., Takeuchi, T. Loss of ARID1A, a component of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, at the invasion front is related to poor outcomes in oral squamous cell carcinoma. Oral Cancer. 2018 Jan;2:1-5 Bunai, K., Okubo, H., Hano, K., Inoue, K., Kito, Y., Saigo, C., Shibata, T., Takeuchi, T. TMEM207 hinders the tumour suppressor function of WWOX in oral squamous cell carcinoma. J Cell Mol Med. 2018 Feb;22(2):1026-1033.

②Notchシグナル伝達経路が口腔扁平上皮癌に与える影響

細胞間情報伝達経路であるNotchシグナル伝達経路に関連する分子と口腔扁平上皮癌患者の予後の研究を行っています。現在は口腔扁平上皮癌細胞株を用いて、Notchシグナルリガンドのユビキチン化に関連する分子解析を行っています。

【口腔癌手術材料におけるJAG2 (jagged canonical Notch ligand 2)】

Notchレセプターのリガンドの一つの免疫組織科学染色および全生存期間における生存曲線

References Hatano, K., Saigo, C., Kito, Y., Shibata, T., Takeuchi, T. Overexpression of JAG2 is related to poor outcomes in oral squamous cell carcinoma. Clin Exp Dent Res. 2020;6(2):174-80.

③アディポネクチンと口腔扁平上皮癌の関連研究

アディポネクチンとは脂肪組織から分泌されるホルモンで、その１つであるCTRP６が口腔扁平上皮癌の進行抑制関与に寄与することを解明しました。

【共焦点レーザー走査型顕微鏡を用いた口腔扁平上皮癌におけるCTRP6の発現】

CTRP6はラミニン受容体に競合的に結合し、口腔扁平上皮癌細胞株の進行に抑制的に機能する

References Hano, K., Hatano, K., Saigo, C., Kito, Y., Shibata, T., Takeuchi, T. An adiponectin paralog protein, CTRP6 decreased the proliferation and invasion activity of oral squamous cell carcinoma cells: possible interaction with laminin receptor pathway. Mol. Biol. Rep. 2019;46(5):4967-4973.

④口腔扁平上皮癌発生におけるp16INK4aノックアウトの影響

p16INK4aとp14ARFは腫瘍抑制遺伝子として知られていますが、p16INK4a単独で欠損した場合の口腔扁平上皮癌の発癌との関連性について研究を行いました。p16INK4a単独欠損は細胞周期に影響を与え、発癌に寄与することを解明しました。

【Cdkn2a(cyclin-dependent kinase inhibitor)のの変異の概略図】

p16INK4aの特異的欠失により細胞周期の活性化や発癌性ΔNp63の過剰発現が誘発され、扁平上皮癌の形成に寄与していることが確認された

References Ishida, K., Tomita, H., Kanayama, T., Noguchi, K., Niwa, A., Kawaguchi, M., Miyai, M., Matsuo, M., Imaizumi, Y., Kato, K., Hatano, Y., Hirata, A., Okada, H., Shibata, T., Hara, A. Specific Deletion of p16INK4a with Retention of p19ARF Enhances the Development of Invasive Oral Squamous Cell Carcinoma, Am J Pathol. 2020 Jun;190(6):1332-1342.

⑤DEK遺伝子と口腔扁平上皮癌との関連

DEK遺伝子は細胞増殖や分化機能に関連する癌原遺伝子として知られており、その過剰発現が悪性腫瘍に関連しているといわれています。この研究ではDEK過剰発現が口腔扁平癌発生における役割を解明し、DEK遺伝子が口腔扁平上皮癌の治療のターゲットになりうることを解明しました。

【DEK過剰発現と口腔扁平上皮癌発生の関連性】

DEKはHPVや炎症などにより過剰発現し、これにより癌の発生が促進されます。DEKの過剰発現は、DNA複製および細胞周期関連遺伝子、特にG1/S移行に関連する遺伝子のアップレギュレーションによって媒介されることが明らかとなった。

References Nakashima, T., Tomita, H., Hirata, A,, Ishida, K., Hisamatsu, K., Hatano, Y., Kanayama, T., Niwa, A., Noguchi, K., Kato, K., Miyazaki, T., Tanaka, T., Shibata, T., Hara, A, Promotion of cell proliferation by the proto-oncogene DEK enhances oral squamous cell carcinogenesis through field cancerization, Cancer Med. 2017 Oct;6(10):2424-2439. Ishida, K., Nakashima, T., Shibata, T., Hara, A, Tomita H.: Role of the DEK oncogene in the development of squamous cell carcinoma, Int J Clin Oncol. 2020 Sep;25(9):1563-1569.

2017～医局業績集（過去5年分）

2017

  • A case of desmoplastic fibroma occurring at the mandible: Serial observations suggesting the successful effects of antihistamine agent and interaction of estrogen hormone
    Makita H, Hatakeyama D、Yamamoto K, Kato K, Kato H, Shibata T
    Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine and Pathology 29, 275-280, 2017.
  • Current mouse models of oral squamous cell carcinoma: Genetic and chemically induced models
    Ishida K, Tomita H, Nakashima T, Hirata A, Tanaka T, Shibata T, Hara A
    Oral Oncol 73: 16-20, 2017.
  • Promotion of cell proliferation by the proto-oncogene DEK enhances oral squamous cell carcinogenesis through field cancerization.
    Nakashima T, Tomita H, Hirata A，Ishida K，Hisamatsu K, Hatano Y, Kanayama T, Niwa A, Noguchi k，Kato K, Miyazaki T, Tanaka T，Toshiyuki S, Hara A
    Cancer Med 6: 2424-2439, 2017.
  • Transforming growth factor-β1 suppresses bone morphogenetic protein-2-induced Mesenchymal-epithelial transition in HSC-4 human oral squamous cell carcinoma cells via Smad 1/5/9 pathway suppression.
    Chiba T, Ishisaki A, Kyakumoto S, Shibata T, Yamada H, Kamo M.
    Oncol Rep. 37: 713-720, 2017.
  • Priming with FGF2 stimulates human dental pulp cells to promote axonal regeneration and locomotor function recovery after spinal cord injury.
    Nagashima K, Miwa T, Soumiya H, Ushiro D, Takeda-Kawaguchi T. Tamaoki N, lshiguro S, Sato Y, Miyamoto K, Ohno T, Osawa M, Kunisada T, Shibata T, Tezuka K, Furukawa S, Fukumitsu H.
    Sci Rep 7: 13500, 2017.
  • Imaging findings of primary immunoglobulinG4-related cervical lymphadenopathy.
    Kawaguchi M, Kato H, Kito Y, Mizuta K, Aoki M, Kato K，Goshima S, Matsuo M.
    Neuroradiology 59: 1111-1119, 2017.
  • 上顎臼歯部歯肉に発生した周辺性エナメル上皮腫の1例
    井上敬介、山下知巳、林樹、吉田浩明、土井田誠、柴田敏之
    日本口腔診断学会雑誌30: 47-51, 2017.
  • 歯肉に生じたメソトレキセート関連リンパ増殖性疾患の２例
    畠山大二郎、井上敬介、吉田浩明、牧田浩樹、柴田敏之
    日本口腔診断学会雑誌 30: 216-222, 2017.
  • 舌に発生した髄外性形質細胞腫の1例
    林 樹、山下知巳、土井田誠、柴田敏之
    日本口腔外科学会雑誌63: 374-377, 2017.
  • 咬筋内に発生した静脈奇形
    久保宗平、安田聡、近藤英仁、中島教行、市原秀記
    日本口腔診断学会雑誌 30: 56-59, 2017.
  • 全身麻酔下に智歯抜歯を行なったファブリー病患者の1例
    安田聡、久保宗平、近藤英仁、市原秀記
    日本口腔診断学会雑誌 30: 203-205, 2017.

2018

  • TMEM207 hinders the tomour suppressor of WWOX in oral squamous cell carcinoma.
    Bunai K, Okubo H, Hano K, Inoue K, Kito Y, Saigo C, Shibata T, Takeuchi T
    J Cell Mol Med 22: 1026-1033, 2018.
  • Loss of ARID1A, a component of SFI/SNF chromatin remodeling complex, at the invasion front is related to poor outcomes in oral squamous cell carcinoma.
    Inoue K, Hano K, Bunai K, Saigo C, Kito Y, Shibata T, Takeuchi T
    Oral cancer 2: 1-5, 2018.
  • CT and MR imaging characteristics of histological subtypes of head and neck ossifying fibroma.
    Kawaguchi M, Kato H, Miyazaki T, Kato K, Hatakeyama D, Mizuta K, Aoki M, MatsuoM
    Dentomaxillofac Radiol 47 ; (6): 20180085, 2018.
  • 穿刺吸引にて治癒した顎下型ガマ腫の2例
    飯田一規、畠山大二郎、加藤恵三、牧田浩樹、柴田敏之
    日本口腔診断学会雑誌 30: 25-28, 2018.
  • 嚢胞性頸部リンパ節転移を生じた舌下腺粘表皮癌の1例
    牧田浩樹、飯田一規、井上敬介、畠山大二郎、柴田敏之
    日本口腔診断学会雑誌31: 41-47, 2018.
  • 右頬粘膜腫瘤を契機として診断されたマントル細胞リンパ腫の1例
    兵東巌、北村優、片岡辰明、小林敦
    日本口腔診断学会誌 31: 229-233, 2018.

2019

  • FGF2-responsive genes in human dental pulp cells assessed using a rat spinal cord injury model.
    Sugiyama K, Nagashima K, Miwa T, Shimizu Y. Kawaguchi T, Iida K, Tamaoki N, Haytakeyama D, Aoki H, Abe C, Morita H, Kunisada T，Shibata T，Fukumitsu H, Tezuka K.
    J Bone Miner Metab. 37: 467-474, 2019.
  • Pathobiological role of cleft palate transmembrane protein 1 family proteins in oral squamous cell carcinoma.
    Inoue K, Hano K, Hanamatsu Y, Saigo C, Kito Y, Bunai K, Shibata T, Takeuchi T.
    J Cancer Res Clin Oncol 145: 851-859, 2019.
  • A case of herniation of the mylohyoid muscle with penetration of the sublingual gland
    Ishida K, Kato K，Inoue K，Hatakeyama D，Kato H, Shibata T
    Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 31: 189-191, 2019.
  • An adiponectin paralog protein, CTRP6 decreased the proliferation and invasion activity of oral squamous cell carcinom cells: possible interaction with laminin receptor pathway.
    Hano K, Hatano K, Saigo C, Kito Y, Shibata T, Takeuchi T.
    Mol Biol Rep 46: 4967-4973, 2019.
  • Clavicle fracture flowing neck dissection: imaging features and natural course.
    Fujiimoto K, Kato H, Kaneko Y, Aoki M, Kuze B, Kato K, Shibata T, Matsuo M.
    Br J Radiol 92; (1100): 20190054, 2019.
  • Clinical impact of a prospective audit with intervention and feedback without carbapenem restriction in patients reciving carbapenem injection.
    Fujibayashi A, Niwa T, Takeichi S, Suzuki K, Ohta H, Niwa A, Tsuchiya M, Yamamoto M, Htakeyama, Suzuki A, Baba H, Murakami N, Itoh Y.
    Int J Clin Pract 73: e13262, 2019.
  • 上顎骨に転移した神経芽腫の1例
    井上敬介、加藤恵三、飯田一規、畠山大二郎、牧田浩樹、柴田敏之
    日本口腔診断学会誌 32: 44-50, 2019.
  • 小児に生じた舌下オトガイ下型類皮嚢胞の1例
    阿部幸二郎、飯田一規、畠山大二郎、加藤恵三、牧田浩樹、柴田敏之
    日本口腔外科学会雑誌65: 35-39, 2019.
  • 口腔内多発癌を含む5重複癌の1例
    北村優、片岡辰明、小林敦、兵東巌
    日本口腔診断学会雑誌 32: 62-67, 2019.

2020

  • Specific Deletion of p16INK4a with Retention of p19ARF Enhances the Development of Invasive Oral Squamous Cell Carcinoma
    Ishida K, Tomita H, Kanayama T, Noguchi K, Niwa A, Kawaguti M, Miyai M, Matsuo M, Imaizumi Y, Kato K, Hatano Y, Hirata A, Okada H, Shibata T, Hara A
    Am J Pathol 190: 1332-1342, 2020.
  • Overexpression of JAG2 is related to poor outcomes in oral squamous cell carcinoma.
    Hatano K, Saigo C, Kito Y, Shibata T, Takeuchi T
    Clin Exp Dent Res 6: 174-180, 2020.
  • Role of the DEK oncogene in the development of squamous cell carcinoma
    Ishida K, Nakashima T, Shibata T, Hara A, Tomita H
    Int J Clin Oncol 25: 1563-1569, 2020.
  • 下顎前歯部に発生した顎骨内脂肪腫の1例
    山田賢譲、土井田誠、水井工、林　樹、畠山大二郎、柴田敏之
    日本口腔診断学会雑誌 33: 221-225, 2020.
  • 口底に生じた筋周皮腫の1例
    飯田一規、奥田孝大、武内勝章、畠山大二郎、加藤恵三、柴田敏之
    日本口腔外科学会雑誌 66: 644-649, 2020.

2021

  • 加齢による免疫低下によって生じたと考えられるEpstein-Barrウイルス陽性粘膜皮膚潰瘍の1例
    阿部幸二郎、山下知巳、林　樹、牧田浩樹、山田浩太、土井田誠
    日本口腔外科学会雑誌 67: 35-39, 2021.
  • 上顎前歯部に発生したブドウ状歯原性嚢胞の1例
    林　樹、武田泰典、土井田誠、阿部幸二郎、山下知巳
    日本口腔外科学会雑誌 67: 537-541, 2021.
  • 下顎歯肉に発生した棘融解型扁平上皮癌の1例
    林　樹、土井田誠、阿部幸二郎、牧田浩樹、山下知巳
    日本口腔診断学会雑誌　34: 35-40, 2021.
  • 下顎歯肉に発生した限局性アミロイドーシスの1例
    林　樹、牧田浩樹、渡辺二三雄、釜本宗史、高木純一郎、宮田勝
    日本有病者歯科医療学会雑誌 30: 19-24, 2021.
  • 単回使用医療器の再使用防止に向けて
    長瀬清、飯田一規、和田千佳、杉山絵未奈、今瀬かおり
    感染と消毒 28: 39-43, 2021.

2022

  • Exosomes from dental pulp cells attenuate bone loss in mouse experimental periodontitis
    Shimizu Y, Takeda T, Kuroda I, Hotta Y, Kawasaki H, Hariyama T, Shibata T, Akao Y, Kunisada T, Tatsumi J, Tezuka K.
    J Periodontal Res 57: 162-172, 2022.
  • 上顎歯槽部に発生した紡錘細胞脂肪腫の1例
    井上敬介、石田和久、飯田一規、畠山大二郎、加藤恵三、柴田敏之
    日本口腔外科学会雑誌　68: 144-149, 2022.