岐阜大学医学部附属病院|精神科

うつ病、双極性障害、統合失調症は、知的機能の障害を認める。知的機能障害は、不良な機能的転帰の予測因子となり得るとことが示されている。しかし、これまで、各疾患間における知的機能低下(病前推定IQから現在のIQへの低下)の程度や、知的機能低下に影響を及ぼす臨床の要因はよく知られていなかった。
本研究では、うつ病患者45例、双極性障害患者30例、統合失調症患者139例および健常者135例において、病前推定IQ、現在のIQおよび知的機能低下の程度の比較検討を行った。さらに、各疾患において、知的機能低下に影響を及ぼす臨床的な要因の検討を行った。
うつ病、双極性障害、統合失調症、健常者間で病前推定IQ、現在のIQおよび知的機能低下の程度に群間の差異を認めた。健常者と比較して、どの疾患群においても病前推定IQと現在のIQの低下や、より強い知的機能の低下を認めた。疾患間の比較では、統合失調症患者は、うつ病や双極性障害患者と比較して、病前推定IQと現在のIQの低下およびより強い知的機能の低下を認めたが、うつ病と双極性障害患者間では、それらの知的機能の差異を認めなかった。双極性障害を、双極Ⅰ型障害と双極Ⅱ型障害に分けた場合、知的機能低下の程度は、双極Ⅰ型障害は統合失調症と、双極Ⅱ型障害はうつ病と類似していた。統合失調症と双極性障害患者では、教育年数の低さが知的機能低下の強さと相関していたが、うつ病患者はそのような相関を認めなかった。
本研究結果より、うつ病、双極性障害、統合失調症全ての精神疾患で知的機能の低下を認めるが、疾患間で知的機能低下の程度に差異があることを明らかにした (統合失調症、双極Ⅰ型障害>双極Ⅱ型障害、うつ病>健常者)。また、双極性障害と統合失調症患者において、教育年数の高さは認知的予備力として、知的機能低下に対して保護的に働くかもしれないことを示唆している。

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睡眠障害は、精神疾患や神経発達症において共通する症状であり、特に小児期において、精神症状に先行して出現する。しかし、これまでに精神疾患や神経発達症に関わる遺伝因子が同定されつつあるが、各疾患に関わる遺伝要因が小児期の睡眠障害に及ぼす影響はいまだ解明されていなかった。
本研究では、ポリジェニックリスクスコア解析を用いて、精神疾患や神経発達症に関わる遺伝因子が幼少期の睡眠障害と関連するかを検討した。ポリジェニックリスクスコアを算出するために、自閉スペクトラム症、統合失調症、注意欠如多動症、うつ病、双極性障害といった5つの疾患の大規模全ゲノム関連解析 (GWAS)データと、さらに追加で不安症の大規模GWASデータを用いた (n = 46,350-500,199)。米国のAdolescent Brain Cognitive Development (ABCD)研究より9歳から10歳の小児から (n = 9683)、各疾患に起因するポリジェニックリスクスコアを算出した。Sleep Disturbance Scale for Children (SDSC)という質問紙を用いて、小児期の睡眠障害の程度を評価した。9歳から10歳の小児において、各疾患に起因するポリジェニックリスクスコアが、SDSCの総スコアや6つのサブスコアに及ぼす影響を検討した。
5つの疾患に起因するポリジェニックリスクスコアの中で、注意欠如多動症とうつ病に起因するポリジェニックリスクスコアは、小児期の睡眠障害と関連していた。SDSCの6つのサブスコアのうち、注意欠如多動症に起因するポリジェニックリスクスコアは、入眠・睡眠維持障害と過眠症の2つと関連していた。うつ病に起因するポリジェニックリスクスコアは、主に入眠・睡眠維持障害、続いて過眠症や睡眠時多汗症と関連していた。不安症はうつ病と遺伝的共通性が強いにも関わらず、不安症に起因するポリジェニックリスクスコアは、うつ病とは異なり、覚醒障害・悪夢と関連していた。
本研究結果は、注意欠如多動症、うつ病、不安症など特定の疾患に罹患しやすい遺伝素因を保有していると、小児期に特定の睡眠の問題を来たし易い可能性を示唆している。

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統合失調症と双極性障害は、疾患間における臨床的および遺伝的な類似性を認めるにも関わらず、知的機能の障害は双極性障害患者よりも統合失調症患者で顕著である。これまでに、統合失調症から双極性障害を鑑別可能な遺伝因子(統合失調症に特異的な遺伝因子)が同定されている。我々は、これまでに、その統合失調症に特異的な遺伝因子に起因するポリジェニックリスクスコアが、健常者よりも統合失調症患者で高いことを示している。しかし、その統合失調症に特異的な遺伝因子が知的機能に及ぼす影響はよく分かっていなかった。
本研究では、統合失調症患者と健常者において統合失調症に特異的な遺伝因子が知的機能障害と関連しているかを検討した。ポリジェニックリスクスコアを算出するために、統合失調症と双極性障害の比較、小児期の知的機能および成人期の知的機能の大規模全ゲノム関連解析 (GWAS)データ (n=12,441-282,014)を用いた。これらGWASに起因するポリジェニックリスクスコアを130例の統合失調症患者と146例の健常者において算出した。病前推定IQ、現在のIQおよび知的機能低下の程度を、統合失調症患者と健常者において測定した。さらに、ポリジェニックリスクスコアと知的機能の相関を検討した。
統合失調症に特異的な遺伝因子に起因するポリジェニックリスクスコアが高いと、統合失調症患者と健常者共に、病前推定IQが低かった。統合失調症に特異的な遺伝因子に起因するポリジェニックリスクスコアは、現在のIQや知的機能低下の程度とは有意に相関していなかった。一方で、小児期のIQに起因するポリジェニックスコアは、健常者に比べて統合失調症患者で低かったが、小児期のIQに起因するポリジェニックスコアは病前推定IQ、現在のIQ、知的機能低下の程度や統合失調症に特異的な遺伝因子に起因するポリジェニックリスクスコアとは有意に相関していなかった。
本研究結果より、統合失調症から双極性障害を鑑別可能な遺伝因子は、統合失調症の病態だけでなく、病前IQの低さを介して統合失調症と双極性障害間の病態の違いに寄与している可能性を示唆している。また、小児期のIQに関わる遺伝因子は、成人期以降のIQの程度には関係なく、統合失調症の病態に関与している可能性を示唆している。

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不安症の1つであるパニック症は、家族集積性を認め、遺伝率30‐40%の多因子遺伝を示す精神疾患である。我々は、これまでに、ポリジェニックリスクスコア (PRS)解析を用いて、欧米人不安症 [Anxiety NeuroGenetics STudy (ANGST)、iPSYCH; n<25,000]と日本人パニック症間における遺伝的要因の共通性を検討し、iPSYCHの欧米人不安症と関連するPRSが、日本人健常者よりもパニック症で高値であることを示した (R2=0.0035)。最近、UK Biobank (UKBB; n=83,566)は、さらに大規模な欧米人を対象とした不安症の大規模全ゲノム関連解析 (GWAS)や、ANGST、iPSYCH、UKBBのメタ解析 (META)を報告している。
本研究では、東京大学、三重大学、岐阜大学らとの多施設共同研究にて、日本人パニック症と欧米人不安症 (UKBB、META)間の民族差異を超えた遺伝要因の共通性を、PRS解析にて検討した。欧米人における不安症の大規模GWASデータ (UKBB、META)を、PRSを算出するためのDiscoveryサンプルとして利用した。また、これらのGWASに基づくPRSを、日本人パニック症患者718例および健常者1,717例をTargetサンプルとして算出した。UKBBの欧米人不安症に起因するPRSは、日本人の健常者よりもパニック症で高かった (R2=0.0078)。さらに、METAの欧米人不安症に起因するPRSも、日本人の健常者よりもパニック症で高かった (R2=0.0062)。
本研究結果より、Targetサンプルの表現型を予測するためには、より大規模なDiscovery GWASに基づくPRSを用いることで、予測精度が向上することを示した。さらに、欧米人不安症と日本人パニック症間に民族間差異を超えた遺伝的要因の共通性があることを示唆している。

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統合失調症患者では、海馬の体積減少が特徴的である。これまでに、統合失調症患者の非罹患第1度近親者と健常者間で海馬の体積変化を検討した研究はいくつかあるが、それら研究結果は一致したものではなかった。さらに、非罹患第1度近親者に特徴的な海馬サブフィールド体積変化があるかどうかは、よく分かっていなかった。
本研究では、3T 頭部T1強調MRI画像を撮像した被検者347例 (統合失調症患者、非罹患近親者、健常者)において、T1強調画像をFreeSurfer v6.0を用いて処理し、12領域の海馬サブフィールド体積を得た。そして、統合失調症患者、非罹患近親者、健常者間における12領域の海馬サブフィールド体積の差異を検討した。
統合失調症患者では、非罹患近親者や健常者と比較して、左右海馬の総体積の低下を認めた。一方、非罹患近親者と健常者間においては、海馬の総体積の差異を認めなかった。12個の海馬サブフィールド領域の中では、CA1、海馬溝、前海馬台、歯状回分子層、海馬采、海馬-扁桃体移行領域において3群間の体積の差異を認めた。これらの差異は、主に、統合失調症と非罹患近親者あるいは健常者間における海馬サブフィールド体積の違いに起因するものであった。しかし、右側の海馬溝のみ、健常者、非罹患近親者、統合失調症患者の順に体積の拡大を認めたが、他の海馬サブフィールドでは、非罹患近親者と健常者間において体積の差異を認めなかった。また、統合失調症において、各海馬サブフィールド体積は、罹病期間、精神症状、抗精神病薬服用量などと有意な相関を認めず、臨床指標の海馬サブフィールド体積への影響は最小限であることが分かった。
本研究結果より、統合失調症における海馬溝以外の海馬サブフィールド体積変化は、発症時に起こり、抗精神病薬の内服量などによってもほとんど影響を受けない安定した変化である可能性を示唆している。

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研究課題名「ポリジェニックリスクスコア、海馬体積および認知機能に基づく統合失調症と双極症の鑑別手法の開発」
統合失調症と双極症は、共に遺伝率80%の多因子遺伝を示す精神障害であり、その病態には双方に共通する遺伝素因と疾患特異的な遺伝素因の関与が示唆されています。また、両疾患の臨床的・遺伝的異種性を軽減するための有望な中間表現型として、遺伝素因が関わり双極症と比べて統合失調症で特に強く障害される海馬体積や認知機能が候補として挙げられます。本研究では、全ゲノムに渡る多数の遺伝子多型を用いて算出したポリジェニックリスクスコアと海馬体積および認知機能を用いて、機械学習による統合失調症と双極症の鑑別手法を開発することを目的としています。

統合失調症患者は、喫煙開始年齢は遅いが、喫煙者が多く、喫煙本数も多く、禁煙率が低いといった特徴的な喫煙関連行動を呈することが知られている。欧米人においては、喫煙関連行動と統合失調症のリスク間に遺伝的な相関が示されている。
 本研究では、ポリジェニックリスクスコア(PRS:多遺伝子リスクスコア)解析を用いて、日本人統合失調症と欧米人喫煙関連行動間の民族差を超えた遺伝要因の共通性を検討した。欧米人における4つの喫煙関連行動[(ⅰ) 喫煙歴、(ⅱ) 喫煙開始年齢、(ⅲ) 喫煙本数、(ⅳ) 禁煙歴]の大規模全ゲノム関連解析 (GWAS)データ (n=24,114–74,035)を、PRSを算出するためのDiscoveryサンプルとして利用した。また、これらのGWASに基づくPRSを、日本人332例(統合失調症患者、非罹患近親者、健常者)をTargetサンプルとして算出した。これらDiscoveryとTargetサンプルを用いて、欧米人喫煙関連行動に基づくPRSが、日本人の喫煙関連行動や統合失調症のリスクに及ぼす影響を検討した。
4つの喫煙関連行動の中で、欧米人喫煙開始年齢と関連するPRSは、日本人喫煙者における喫煙開始年齢と、欧米人禁煙率と関連するPRSは、日本人喫煙者における禁煙率と関連していた。さらに、欧米人喫煙開始年齢と関連するPRSは、日本人統合失調症のリスクと関連していた。健常者よりも統合失調症患者は、欧米人喫煙開始年齢と関連するPRSが高く、非罹患近親者は患者と健常者の中間であった。本Targetサンプルにおいて、統合失調症患者は健常者と比べて、平均喫煙開始年齢や20歳以降の喫煙開始率が高いことを示した。統合失調症患者の60.6%が、発症以前に喫煙を開始していた。本研究結果は、喫煙開始年齢が遅いことに起因する遺伝要因が、統合失調症の病態においても寄与することを示唆している。また、統合失調症は喫煙開始年齢が遅いにも関わらず喫煙本数が多いことから、短期間に多くの喫煙をすることが統合失調症のリスクを高めている可能性を示唆している。

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パニック症は不安症の1つのであり、30-40%程度の遺伝率を示す精神疾患である。我々は、これまでに、欧米人において不安症とうつ病などの精神疾患間や神経症傾向などの中間表現型間における遺伝的要因の共通性を報告している。
本研究では、東京大学や三重大学らとの多施設共同研究にて、ポリジェニックリスクスコア(PRS:多遺伝子リスクスコア)解析を用いて、日本人パニック症と欧米人精神疾患やその中間表現型間の民族差を超えた遺伝要因の共通性を検討した。欧米人における10個の精神疾患や7個の中間表現型の大規模全ゲノム関連解析(GWAS)データ(n=7,556–1,131,881)を、PRSを算出するためのDiscoveryサンプルとして利用した。また、これらのGWASに基づくPRSを、日本人パニック症患者718例および健常者1,717例をTargetサンプルとして算出した。これらDiscoveryとTargetサンプルを用いて、欧米人精神疾患や中間表現型に基づくPRSが、日本人パニック症のリスクに及ぼす影響を検討した。
欧米人不安症と関連するPRSは、日本人健常者よりもパニック症で高値を示した。不安症以外の精神疾患においては、欧米人うつ病と関連するPRSは、日本人健常者よりもパニック症で高かった。中間表現型の中では、欧米人孤独感(特に孤立感)や神経症傾向と関連するPRSは、日本人健常者よりもパニック症で高く、欧米人教育年数や認知機能と関連するPRSは、日本人パニック症で低かった。本研究結果より、パニック症とうつ病等の精神疾患や神経症傾向などの中間表現型間に民族差を超えた遺伝的要因の共通性があることを示唆している。

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2019年10月12日~13日に福岡・福岡国際会議場にて開催された第49回日本神経精神薬理学会・第6回アジア神経精神薬理学会・第29回日本臨床精神神経薬理学会 合同年会において、2019年度学術奨励賞およびをJSNP Excellent Presentation Awardを受賞しました。
学術奨励賞は、将来性のある優れた若手の神経精神薬理学研究者を表彰するもので、「精神疾患の中間表現型を用いたゲノム研究 Genomic research using intermediate phenotypes for psychiatric disorders」というタイトルで受賞講演を行いました。
また、第6回アジア神経精神薬理学会において、Psychological Medicine誌に掲載された論文"Shared Genetic Etiology between Anxiety Disorders and Psychiatric and Related Intermediate Phenotypes"の内容についてポスター発表をして、JSNP Excellent Presentation Awardを受賞しました。

最新情報

2021年7月16日

「医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2021年7月16日

「教室の業績」を更新しました

2021年4月1日

トップページに「論文発表」を掲載しました

2021年4月1日

「スタッフ紹介」を更新しました

2021年3月18日

2021年度の新入会員歓迎会中止のお知らせ

2021年3月18日

トップページに「論文発表」を掲載しました

2020年12月23日

トップページに「採択」「論文発表」を掲載しました

2020年10月15日

「スタッフ紹介」を更新しました

2020年7月16日

「医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2020年3月3日

「春の研究会」中止のお知らせ

2020年2月21日

講演会に「春の研究会」を掲載しました

2020年2月21日
 
 
 

「【受賞】 大井一高 准教授が第49回日本神経精神薬理学会年会において2019年度学術奨励賞および第6回アジア神経精神薬理学会大会においてJSNP Excellent Presentation Awardを受賞しました。」を掲載しました。

2019年10月11日

「精神科専門医の専攻医を募集」を更新しました

2019年10月11日

「スタッフ紹介」を更新しました

2019年7月18日

講演会に「秋の研究会」を掲載しました

2019年7月5日

「平成31年度 第2回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2019年7月5日

「入局実績」を更新しました

2019年7月5日

「教室の業績」を更新しました

2018年7月5日

「スタッフ紹介」を更新しました

2019年2月19日

講演会に「春の研究会」を掲載しました

2019年2月19日

「第11回 日本不安症学会学術大会」の案内を掲載しました

2018年8月7日

「精神科専門医の専攻医を募集」を更新しました

2018年8月7日

「平成30年度 第2回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2018年8月7日

講演会に「秋の研究会」を掲載しました

2018年5月10日

「平成30年度 第1回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2018年5月9日

「入局実績」を更新しました

2018年5月9日

「教室の業績」を更新しました

2018年5月9日

「スタッフ紹介」を更新しました

2017年10月31日

忘年会のお知らせを掲載しました

2017年9月5日

「2018年度精神科専門医の専攻医を募集」を掲載しました

2017年9月5日

「平成29年度 第2回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2017年7月26日

講演会に「秋の研究会」を掲載しました

2017年6月13日

「教室の業績」を更新しました

2017年5月15日

「平成29年度 第1回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2017年5月15日

「スタッフ紹介」を更新しました

2017年5月15日

「入局実績」を更新しました

2017年1月23日

講演会に「春の研究会」を掲載しました

2015年12月27日

「平成28年度 医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2016年7月29日

講演会に「秋の研究会」を掲載しました

2016年5月16日

「教室の業績」を更新しました

2016年5月16日

「平成28年度 第1回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2016年4月12日

「スタッフ紹介」を更新しました

2016年4月12日

「入局実績」を更新しました

2015年9月25日

「教室の業績」を更新しました

2015年9月25日

「平成27年度 第2回医局説明会のお知らせ」を更新しました

2015年9月25日

忘年会のお知らせを掲載しました

2015年9月25日

「スタッフ紹介」を更新しました

2015年5月11日

「平成27年度 第1回医局説明会のお知らせ」を更新しました

2015年5月11日

「スタッフ紹介」を更新しました

2014年11月7日

忘年会のお知らせを掲載しました

2014年10月9日

「平成26年度 第2回医局説明会のお知らせ」を更新しました

2014年9月2日
 

「平成26年度 第2回医局説明会の日程変更のお知らせ」
掲載しました

2014年9月2日

「入局実績」を更新しました

2014年8月18日

「奥穂高夏山診療所活動報告」を掲載しました

2014年8月18日

岐阜県精神科医会「秋の研究会」を掲載しました

2014年7月28日

「平成26年度 第2回医局説明会のお知らせ」を更新しました

2014年7月28日

「平成26年度 第1回医局説明会」の様子を掲載しました

2014年7月28日

「スタッフ紹介」を更新しました

2014年6月6日

「教室の業績」を更新しました

2014年5月9日

「スタッフ紹介」を更新しました

2014年5月9日

「入局実績」を更新しました

2014年5月9日

「平成26年度 第1回医局説明会のお知らせ」を更新しました

2014年3月7日

「歓迎会・忘年会」を更新しました

2012年11月7日

「教室の業績」を更新しました

2013年10月17日

「スタッフ紹介」を更新しました

2013年10月17日

「入局実績」を更新しました

2013年10月17日

「初期研修」を更新しました

2013年10月3日

「平成25年度 第2回医局説明会のお知らせ」を更新しました

2013年5月29日

「平成25年度 第1回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2012年10月31日

「歓迎会・忘年会」を更新しました

2012年10月29日

「認知行動療法の勉強会のお知らせ」を掲載しました

2012年7月27日

「秋の研究会」を掲載しました

2012年6月21日

「教室の業績」を掲載しました

2012年6月21日

「准教授の挨拶」を更新しました

2012年6月21日

「講演会」を更新しました

2012年4月8日

「入局実績」を更新しました

2012年4月8日

「第2回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2012年4月8日

「第1回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2012年4月11日

「スタッフ紹介」を更新しました

2011年9月21日

「第2回医局説明会のお知らせ」を掲載しました

2011年8月25日

「第1回医局説明会の実施報告」を掲載しました

2011年5月20日

「医局説明会」を追加しました

2010年10月5日

「医局説明会」を追加しました

2010年9月9日

「当講座の感想」を更新しました

2010年9月9日

「入局実績」を追加しました

2010年9月9日

「教授の挨拶」を更新しました

2010年8月4日

「後期レジデント生の研修日誌」を更新しました

2010年8月4日

「スタッフ紹介」を更新しました

2010年1月5日

「研修医向け説明会」のお知らせ

2009年9月30日

「研修医向け説明会」のお知らせ

2009年8月17日

「スタッフ紹介」を更新しました

2009年4月1日

「教育理念」を更新しました

2009年3月30日

「研究会」を更新しました

2009年3月30日

「初期研修」を更新しました

2009年3月30日

「入局者募集」を更新しました

2009年3月30日

「トップページ(関連病院)」を更新しました

2009年2月27日

「後期研修」を更新しました

2009年2月27日

「准教授の挨拶」を更新しました

2009年2月27日

「教授の挨拶」を更新しました

2009年2月27日

ホームページをリニューアルしました。