岐阜大学医学部附属病院｜精神科
双極症（Bipolar disorder：BD）は、遺伝的要因に加えてエピジェネティック要因も関与する複雑な精神疾患です。本研究では、DNAメチル化に基づくメチル化リスクスコア（Methylation Risk Score：MRS）を用い、血液と脳組織（海馬）という異なる組織間でBD診断との関連を検討しました。
本研究では、生体由来の末梢血サンプル（n=40）と、死後脳組織である海馬サンプル（n=63）を用いてDNAメチル化解析を行いました。まず、血液および海馬それぞれのデータを用いてエピゲノムワイド関連解析（EWAS）を実施し、差異メチル化部位（DMP）を同定しました。その結果を基に、全ゲノムにわたるDNAメチル化の効果を統合してBDリスクに対するMRSを算出しました。さらに、MRSとBD診断との関連を評価するとともに、BDのゲノムワイド関連解析で有意とされた遺伝子領域（GWS）付近のCpG部位や、喫煙、BMI、自殺などの交絡因子の影響についても検討しました。その結果、死後脳海馬由来MRSは、末梢血サンプルにおいてBD診断と有意に関連していました。一方で、血液由来のMRSは死後脳海馬組織におけるBD診断と有意な関連を示しませんでした。また、これらの関連の大部分は、GWSとして同定された遺伝子領域付近のCpG部位や喫煙、BMI、自殺などの交絡因子によって説明されるものではありませんでした。しかし、GWSとして同定された遺伝子領域付近の49個のCpG部位に限定した解析では、これらのCpG部位から算出したMRSとBD診断との有意な関連が確認されました。
本研究結果は、海馬由来のMRSが双極症の病態に関連する脳特異的なエピジェネティック変化を反映しており、その影響が末梢血でも検出される可能性を示しています。
限局性恐怖症（Specific phobia）は、不安症の中核的な疾患の一つであり、中等度の遺伝要因が関与することが知られています。しかし、その遺伝的背景については十分に解明されていません。本研究では、限局性恐怖症と他の精神疾患、ならびに中間表現型との遺伝的関連を検討しました。
本研究では、UK BiobankコホートにおけるICD-10診断コードに基づく限局性恐怖症の大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）データ（n=502,481）を用い、12種類の精神疾患（全般不安症を主とする不安症全般など）および23種類の中間表現型との遺伝的相関を解析しました。遺伝的相関の推定にはLinkage Disequilibrium Score Regression（LDSC）を用いました。また、遺伝子レベルの解析としてMAGMAによる組織特異的発現解析も行いました。
その結果、限局性恐怖症のGWASではゲノムワイド有意水準に達する遺伝子座は同定されませんでした。MAGMA解析でも有意な組織特異的遺伝子発現は認められませんでしたが、小脳が最も関連の強い組織として示唆されました。遺伝的相関解析では、限局性恐怖症はパニック症と最も強い遺伝的相関を示し（rg=0.78）、次いで適応障害（rg=0.69）、うつ病（rg=0.61）、心的外傷後ストレス症（rg=0.59）、UK Biobankにおける不安症全般（rg=0.38）と有意な遺伝的関連が認められました。また、中間表現型との解析では、神経症傾向と中等度の正の遺伝的相関（rg=0.49）が認められた一方、初産年齢（rg=−0.28）、初性交年齢（rg=−0.27）、認知機能（rg=−0.24）とは負の遺伝的相関が認められました。その他の表現型との有意な関連は認められませんでした。
本研究結果は、限局性恐怖症がパニック症やうつ病など他の精神疾患と共通する遺伝的基盤を有する可能性を示しています。ただし、本研究は医療機関で診断された症例に基づくデータを用いているため、より重症例や医療機関を受診した限局性恐怖症患者が反映されている可能性がある点には留意が必要です。
物質使用症（Substance Use Disorders）は、アルコールや薬物などの使用に関連する精神疾患であり、多くの精神疾患と高い併存率を示すことが知られています。本Commentaryでは、近年の大規模遺伝学研究の成果を踏まえ、物質使用症がさまざまな精神疾患を結びつける「遺伝的な橋渡し（genetic bridge）」としての役割を持つ可能性について解説しています。
近年のゲノムワイド関連解析（GWAS）では、物質使用症がうつ病、統合失調症、双極症、不安症など複数の精神疾患と遺伝的に重なりを持つことが明らかになってきました。また、これらの遺伝的関連は欧米集団だけでなく、さまざまな祖先集団（ancestry）を含む研究でも確認されつつあります。本Commentaryは、物質使用症が精神疾患間の共通する遺伝的基盤を理解する上で重要な手がかりとなる可能性を示すとともに、多様な集団を対象とした遺伝学研究の重要性を強調しています。こうした研究の進展により、精神疾患の共通する病態理解が深まり、将来的な予防や治療戦略の改善につながることが期待されます。
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不安症は、社交不安症（SAD）、パニック症（PD）、全般不安症（GAD）などを含む一般的な精神疾患群であり、過度の恐怖や不安、回避行動を特徴とします。これらの症状は対人関係や社会生活に大きな影響を与え、社会機能の低下につながることが知られています。近年、加齢の生物学的指標としてDNAメチル化に基づく「エピジェネティック年齢」が注目されており、精神疾患ではエピジェネティック年齢の進行（加速）または遅れが報告されています。しかし、不安症におけるエピジェネティック加齢の特徴については十分に明らかになっていません。
本研究では、不安症の診断サブタイプごとのエピジェネティック年齢変化と社会機能との関連を検討しました。Illumina MethylationEPICアレイを用いてDNAメチル化を測定し、健常者266名と不安症患者30名（SAD 11名、PD 11名、GAD 8名）を対象に解析を行いました。エピジェネティック年齢はPCHannumG2013を主な指標として算出し、さらに複数のエピジェネティッククロックを用いた追加解析も行いました。社会機能はSocial Functioning Scaleを用いて評価しました。また、既存研究のデータを統合したメタ解析（健常者423名、不安症患者278名）も実施しました。その結果、本研究コホートでは、不安症患者は健常者と比較してエピジェネティック加齢が抑制されており、特にSADでその傾向が顕著でした。また、社会機能が低い人ほどエピジェネティック加齢が抑制されており、特に自立した生活能力や対人的活動の低下と関連していました。メタ解析でも、SADではエピジェネティック加齢の抑制が確認され、PDではわずかな加齢の促進傾向が認められました。さらに追加解析では、SADにおける加齢抑制は多くのエピジェネティッククロックで一貫して確認されました。
本研究結果は、不安症の診断サブタイプによってエピジェネティック加齢の特徴が異なる可能性を示しています。特にSADでは、回避行動や社会活動の少なさが生物学的加齢の抑制と関連している可能性が示唆されました。一方、PDでは炎症などの生理学的過程がエピジェネティック加齢に影響している可能性が考えられます。本研究は、不安症の病態理解においてエピジェネティック加齢という視点が重要であることを示唆しています。
精神疾患では、脳の構造的変化だけでなく、脳領域間の「構造的結合性（structural connectivity）」の異常が注目されています。本Editorialでは、脳の構造的結合性と精神疾患との関連について、メンデルランダム化法（Mendelian randomization）を用いて因果関係を双方向に検討した研究を紹介しています。
メンデルランダム化は、遺伝的変異を「自然のランダム化」として利用することで、観察研究では区別が難しい因果関係を推定する手法です。本研究では、脳構造ネットワークの指標が精神疾患のリスクに影響を与えるのか、あるいは精神疾患の遺伝的リスクが脳の構造的結合性に影響するのか、という双方向の因果関係が検討されました。その結果、一部の精神疾患では、脳の構造的結合性の変化が疾患リスクに関与する可能性が示唆される一方で、疾患側の遺伝的素因が脳ネットワーク構造に影響を与える可能性も示され、両者の関係は一方向ではなく相互作用的である可能性が示されました。
本Editorialは、精神疾患を「脳ネットワークの疾患」として理解する視点の重要性を強調するとともに、遺伝学的手法を用いた因果推論が、病態解明や将来的な治療標的の同定に有用であることを示唆しています。
不安症は、生涯有病率がおよそ30％に達する一般的な精神疾患群であり、過度な不安や恐怖、そしてそれに伴う回避行動を中核的特徴とします。代表的な不安症として、社交不安症（SAD）、全般不安症（GAD）、パニック症（PD）、広場恐怖症（AG）、限局性恐怖症（SP）が挙げられます。これらの疾患では「不安」と「恐怖」が相互に関連しながら症状を形成し、さらに回避行動が症状を持続・悪化させる要因となることが知られています。
本総説では、これら5つの不安症を、不安と恐怖の強さの違いに基づいて3つの群に分類しています。すなわち、恐怖優位群（SP、AG）、混合群（PD、SAD）、不安優位群（GAD）です。恐怖優位群では、特定の対象や状況に対する強い恐怖反応と回避が中心となります。混合群では、強い恐怖発作と将来への予期不安がともにみられます。不安優位群では、慢性的で持続的な心配や緊張が中心症状となります。回避行動の強さは発症年齢とも関連し、特に早期発症のSPやSADでは、回避傾向が強く固定化しやすいことが示唆されています。
治療反応性も各群によって異なります。恐怖優位群では、暴露療法を中心とした認知行動療法（CBT）が特に有効であり、恐怖刺激への系統的暴露によって回避行動と恐怖反応を軽減します。混合群では、暴露療法と認知の修正を組み合わせたCBTが第一選択となり、必要に応じてSSRIやSNRIなどの抗うつ薬が予期不安や恐怖症状の軽減に用いられます。不安優位群では、認知の修正を重視したCBTとSSRI/SNRIが、慢性的な心配や過覚醒の軽減に有効とされています。神経生物学的には、恐怖は主に扁桃体を中心とする回路によって制御される一方、慢性的な不安には視床下部–下垂体–副腎系が関与するとされています。不安と恐怖は異なる神経機構に基づきながらも相互に作用し、臨床症状を形成します。遺伝学的研究では、不安症全体で中等度の遺伝率が示されており、不安、恐怖、回避それぞれに異なる程度の遺伝的影響が認められます。特に、SPやSADのような早期発症の不安症では、回避傾向に対する遺伝的影響が比較的強い可能性が示唆されています。大規模GWASでは、不安症をまとめた解析により共有される遺伝子座が同定されていますが、個々の不安症ごとのGWASはサンプルサイズの限界により十分な検出力を持たない場合が多いのが現状です。
今後は、不安症を個別の診断単位としてのみ扱うのではなく、「恐怖優位」「混合」「不安優位」といった広い病態カテゴリーで捉えることにより、統計的検出力を高め、共有および特異的な遺伝的リスク因子や神経基盤の理解を深めることが期待されます。こうした包括的な視点は、不安症の病態理解のさらなる発展のみならず、より個別化された予防・治療戦略の構築にもつながると考えています。
統合失調症では、海馬体積の減少や被殻・淡蒼球体積の増加など、脳の皮質下構造に特徴的な変化がみられることが知られています。一方、統合失調症の薬物療法については、治療ガイドラインに基づいた処方が推奨されていますが、精神科医のガイドライン遵守度と脳構造との関連についてはこれまで十分に検討されていませんでした。
本研究では、精神科医が統合失調症薬物治療ガイドラインにどの程度従った処方を行っているかを「Individual Fitness Score（IFS）」という指標を用いて評価し、ガイドライン遵守度と患者さんの脳の皮質下構造との関連を検討しました。統合失調症患者322名（治療抵抗性統合失調症42名、非治療抵抗性280名）を対象にMRI撮像を行い、視床、尾状核、被殻、淡蒼球、海馬、扁桃体、側坐核の7つの皮質下構造の体積をFreeSurferを用いて解析しました。その結果、治療抵抗性統合失調症の患者さんでは、ガイドラインに沿った薬物治療の遵守度が高いほど、被殻および淡蒼球体積の増加の程度が小さいことが明らかになりました。特に、治療抵抗性統合失調症に対してガイドラインで推奨されているクロザピンの処方が、これらの体積変化と強く関連していました。一方、非治療抵抗性の患者さんでは、ガイドライン遵守度と皮質下構造体積との有意な関連は認められませんでした。
本研究結果は、治療抵抗性統合失調症に対してガイドラインに基づいた適切な薬物治療、特にクロザピンの使用が、統合失調症に特徴的な脳構造変化を緩和する可能性を示唆しています。
本研究は、岐阜赤十字病院研修医の橋本真結香さんが、岐阜大学在籍時の医学部5年生の頃から取り組んできた研究成果をまとめた発表論文になります。
統合失調症と双極症（BD）は、症状や遺伝的素因に一定の重複がある精神疾患ですが、臨床像や経過には違いがみられます。近年、こうした違いを理解する手がかりとして「パーソナリティ特性」に注目が集まっています。パーソナリティは発症リスクや症状の現れ方、社会機能、長期経過に影響を及ぼす重要な要素と考えられています。
本研究は、五因子モデル（神経症傾向［N］、外向性［E］、開放性［O］、協調性［A］、誠実性［C］）に基づき、統合失調症患者と双極症患者のパーソナリティ特性を直接比較した系統的レビューおよびメタ解析になります。PubMedおよびScopusを用いて2024年4月までの文献を検索し、合計7コホート（統合失調症768例、双極症555例）を対象に解析を行いました。その結果、E、O、Aの3特性において、両群間に有意な差異が認められました。統合失調症患者は双極症患者と比べて、E（g=−0.40）、O（g=−0.22）、A（g=−0.24）が有意に低いことが示されました。一方、NおよびCについては、両群間に有意な差は認められませんでした。
本研究結果は、統合失調症と双極症が共通する症状や遺伝的背景を有しながらも、パーソナリティ特性の面では異なる特徴を示すことを示唆しています。特に統合失調症では、対人交流の積極性や柔軟性といった特性がより低い傾向にあり、これが社会機能や対人関係の困難さに関与している可能性を示唆しています。
統合失調症の患者さんでは、記憶をはじめとする認知機能の障害がよくみられますが、その改善は容易ではありません。統合失調症薬物治療ガイドラインでは、抗精神病薬の単剤治療が推奨されていますが、実臨床においてガイドラインに沿った処方がどの程度実践されているか、またそれが患者さんの記憶機能にどのように関係しているかについては、これまで十分に検討されていませんでした。我々は、各患者さんの処方内容と統合失調症薬物治療ガイドラインとの一致度を0～100％で数値化する「Individual Fitness Score（IFS）」という指標を用いて、精神科医のガイドライン遵守度と記憶機能との関係を検討しました。記憶機能は、ウエクスラー記憶検査（WMS-R）を用いて評価しました。
その結果、ガイドラインとの一致率（IFS）が高いほど、言語記憶、注意力、遅延再生（思い出す力）といった記憶機能が良好であることが明らかになりました。特に、治療抵抗性ではない統合失調症患者さんにおいて、その傾向がより強くみられました。
＜今回の結果を踏まえ、精神科医師のみなさまに以下の実践を提案します＞
統合失調症の薬物治療においては、従来の心理社会的支援に加えて、ガイドラインに基づいた適切な薬物治療を実践することが、記憶をはじめとする認知機能の維持・改善に寄与する可能性があります（https://byoutai.ncnp.go.jp/eguide/ifs-top.html）。
2025年3月24日、医学部医学科6年生（現・研修医）の鳥居叶愛さんが医学部長賞を受賞しました。鳥居さんは、大井一高准教授の指導のもと、在学中に以下の2本の学術論文をまとめ上げ、その研究業績が高く評価されました。
筆頭著者論文：“Tissue-specific gene expression of genome-wide significant loci associated with major depressive disorder subtypes”
（Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌）
共著者論文：“Differences in subcortical brain volumes among patients with schizophrenia and bipolar disorder and healthy controls”
（Journal of Psychiatry & Neuroscience誌）
なお、精神医学教室からの受賞は、2024年に受賞した福田仙一君および坂井田有哉君に続く栄誉となります。
精神医学教室では、学生による自主的な研究活動を積極的に支援しており、参加希望者を随時募集しています。
最新情報
2026年3月10日
情報提供に「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究：第 2 期について」を掲載しました。
2026年03月10日
「論文発表」を掲載しました。
2025年10月10日
「論文発表」「受賞」を掲載しました。
2025年6月13日
「論文発表」「受賞」を掲載しました。
2025年1月16日
「社交不安症専門外来」のQ&Aを更新しました。
2025年1月16日
「受賞」を掲載しました。
2024年10月8日
「社交不安症専門外来」のQ&Aを更新しました。
2024年10月8日
「論文発表」を掲載しました。
2024年10月8日
「スタッフ紹介」を更新しました。
2024年8月29日
「論文発表」「受賞」を掲載しました。
2024年8月29日
「社交不安症専門外来」を掲載しました。
2024年8月9日
2024年8月9日
情報提供に「社交不安症専門外来のお知らせ」を掲載しました。
2024年5月24日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2024年5月20日
情報提供に「「妊産婦の精神状態が母子に及ぼす影響の研究」への
協力のお願い」を掲載しました。
2024年5月20日
「スタッフ紹介」を更新しました。
2024年5月20日
「入局実績」を追加しました
2024年5月7日
「論文発表」を掲載しました。
2023年12月21日
情報提供に「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの
効果に関する研究」を掲載しました。
2023年12月21日
「論文発表」を掲載しました。
2023年8月3日
「受賞」「論文発表」を掲載しました。
2023年4月19日
「論文発表」を掲載しました。
2023年4月3日
「論文発表」を掲載、「スタッフ紹介」を更新しました。
2023年3月2日
「論文発表」「受賞」を掲載しました。
2022年9月13日
「大井一高准教授らの論文発表」を掲載しました。
2022年9月7日
2022年8月3日
「大井一高准教授の受賞」を掲載しました。
2022年6月17日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2022年5月10日
「大井一高准教授らの論文発表、受賞」を掲載しました。
2022年5月10日
「スタッフ紹介」 「入局実績」 「教室の業績」を更新しました
2022年2月17日
岐阜大学医学部寄附講座「妊産婦と子どものこころ診療学講座(岐阜県)」の設立を求める請願署名ページを掲載しました
2022年2月1日
「大井一高准教授らの論文発表、受賞」を掲載しました。
2021年11月16日
「深尾 琢助教らの論文発表」を掲載しました。
2021年11月16日
2021年11月10日
「杉山俊介助教らの論文発表」を掲載しました。
2021年10月25日
「スタッフ紹介」を更新しました
2021年10月25日
「入局実績」を追加しました
2021年7月16日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2021年7月16日
「教室の業績」を更新しました
2021年4月1日
トップページに「論文発表」を掲載しました
2021年4月1日
「スタッフ紹介」を更新しました
2021年3月18日
トップページに「論文発表」を掲載しました
2020年12月23日
トップページに「採択」「論文発表」を掲載しました
2020年10月15日
「スタッフ紹介」を更新しました
2020年7月16日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2020年2月21日
「【受賞】 大井一高 准教授が第49回日本神経精神薬理学会年会において2019年度学術奨励賞および第6回アジア神経精神薬理学会大会においてJSNP Excellent Presentation Awardを受賞しました。」を掲載しました。
2019年10月11日
「スタッフ紹介」を更新しました
2019年7月5日
「平成31年度 第2回医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2019年7月5日
「入局実績」を更新しました
2019年7月5日
「教室の業績」を更新しました
2018年7月5日
「スタッフ紹介」を更新しました
2019年2月19日
「第11回 日本不安症学会学術大会」の案内を掲載しました
岐阜大学附属病院
岐阜大学医学部
国立大学法人 岐阜大学
