岐阜大学医学部附属病院｜精神科
食習慣は、統合失調症（SCZ）および双極症（BD）の予防および疾患管理に影響を与える可能性があり、遺伝的および環境的要因がこれらの習慣と疾患の両方に影響を及ぼすことが考えられます。本研究では、生活習慣病を持つ高齢者における現在の食習慣に対するSCZおよびBDの遺伝的素因の影響を検討しました。何らかの生活習慣病と診断された、もしくはその疑いのある高齢患者730名を対象に、味噌汁、緑茶、緑黄色野菜、淡色野菜、果物、漬物、肉、大豆の8つの食事カテゴリーについて現在の摂取頻度を評価しました。さらに、同時に採取した血液から、SCZおよびBDのリスクに対するポリジェニックリスクスコア（PRS）、BDのタイプIおよびII、SCZとBDの共有リスク、SCZとBDの判別に関するPRSを、大規模なゲノムワイド関連研究（GWAS）のデータを利用して算出しました。
結果、SCZおよびBDのリスクに対するPRSが特定の食習慣に大きく影響を与えることが明らかになり、特に淡色野菜や大豆などの栄養価の高い食品の摂取量の減少していることが確認されました。また、BD IとBD IIのPRSにおける食事への影響には顕著な差異が見られ、BDではより強い影響が認められました。さらに、SCZとBDの共有遺伝的要因は、味噌汁、緑茶、淡色野菜、大豆の摂取量の減少と相関していました。一方、SCZとBDの区別に関するPRSと食事パターンとの間には有意な相関は認められませんでした。
本研究結果は、個人が保有しているSCZおよびBDに対する遺伝的リスクが高齢者の食習慣に影響を及ぼす可能性を示唆しており、食習慣の見直しが、SCZおよびBDの発症予防や、これらの疾患を持つ、またはリスクを有する個人の治療に有効かもしれないことを示しています。
統合失調症とアルツハイマー病（AD）は、進行性の認知機能障害と脳の構造的変化を特徴とする異なる精神神経疾患です。統合失調症は通常、思春期や青年期に出現し、幻覚や妄想、認知機能障害などの症状を伴いますが、ADは主に高齢者に発症し、進行性の記憶障害、認知機能の低下、行動変化を引き起こします。妄想症は、しばしば後年に発症し、統合失調症といくつかの特徴を共有しているため、統合失調スペクトラム症と見なされています。統合失調症や妄想症の患者、特に女性や65歳以上の高齢者は、後にADを発症するリスクが高いとされています。一方で、AD患者のおよそ30%が精神病症状を示し、これが認知機能の低下を加速させ、さまざまな健康状態の悪化を引き起こします。
本総説では、統合失調スペクトラム症とADの間に存在する遺伝的重複を探り、共有される可能性のある遺伝的要因を特定することを目的としました。統合失調症とADの遺伝的相関は弱いながらも正の相関を示し（rg=0.03–0.10）、統合失調症とADに対するポリジェニックリスクスコア（PRS）は、いくつかの遺伝的素因を示しているものの、研究間で結果が一致していません。例えば、統合失調症やADに対するPRSは、AD患者における精神病発症リスクと関連していることが報告されています。また、さまざまな神経発達症や精神疾患に対するPRSが高いことは、統合失調症の発症年齢の早期化と相関していました。今後の研究課題としては、統合失調症に対するPRS-ADの影響、晩発性の妄想症とADの遺伝的相関、そしてADへの進行リスクが高い遅発性統合失調症（LOS）とADの遺伝的関連に関する研究が挙げられます。これらの遺伝的重複に関するさらなる研究が、両疾患患者の予防、治療、予後の改善に重要であることが示唆されます。
https://www.jspn.or.jp/modules/activity/index.php?content_id=222
日本精神神経学会の英文機関誌であるPsychiatry and Clinical Neurosciences (PCN)は、1933年創刊の歴史ある精神医学専門誌になります。PCNの世界的な評価は年々高まり、PCNの世界的な評価は年々高まり、2023年のImpact Factorは5.0と、Psychiatry分野においてトップ12.5%で、4年連続してトップランクのQ1に位置づけられています。大井一高 准教授はPCNに投稿された論文の査読者としての貢献が評価されPCN Reviewer Awards 2023を受賞されました。
社交不安症（SAD）およびパニック症（PD）は、遺伝的要因と環境的要因の複雑な相互作用によって特徴づけられる一般的な不安症です。両疾患は共通する特徴を共有しつつも、異なる特性を持ち、しばしば併存します。幼少期の逆境体験、全般的なストレスの多い生活出来事、および遺伝的要因がこれらの疾患の発症に寄与すると考えられています。さらに、DNAメチル化というエピジェネティックな修飾が、これらの疾患の病因に関与していると考えられています。
本研究では、SADのリスク、社会不安の重症度、幼少期の逆境体験、PDのリスク、および全般的なストレスの多い生活出来事に対する全ゲノムDNAメチル化リスクスコア（MRS）が、SADまたはPDのcase-control状態と関連しているかどうかを検討しました。SADのリスク、社会不安の重症度、幼少期の逆境体験に対する予備的なエピゲノムワイド関連解析（EWAS）は、SAD患者 66名および健常対照者（HC） 77名で実施しました。同様に、PDのリスクおよび全般的なストレスの多い生活出来事に対するEWASは、PD患者 182名およびHC 81名で実施しました。これらのEWASからMRSを算出しました。SADのリスクおよび社会不安の重症度のEWASから得られた社交不安に関わるMRSは、PD患者においてHCよりも高い値を示しました。また、PD患者における全般的なストレスの多い生活出来事のEWASから得られたPD患者のストレス体験に関わるMRSは、SAD患者ではHCよりも低い値を示しました。
本研究結果は、両疾患に共通するエピジェネティックな特徴と、SAD患者における社会的回避に関連する特有のエピジェネティックな特徴を示唆しており、不安症のエピジェネティックな基盤を解明するのに役立つ可能性があることを示唆しています。
適応障害には、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、および行動の障害を伴う適応障害の3つの主なサブタイプがあります。この障害は遺伝的に中程度の遺伝性があり、一生涯にわたってうつ病（MDD）、不安症、リスク許容性性格傾向と併存することがあります。しかし、適応障害と他の精神疾患や中間的表現型との遺伝的相関の程度が、MDD、不安症、リスク許容性性格傾向とこれらの他の精神疾患および中間的表現型との遺伝的相関の程度と類似しているのか異なっているのかは、依然として不明でした。
遺伝的相関のパターンを比較するために、適応障害関連の疾患と性格特性、他の11個の精神疾患、15個の中間表現型に関する大規模なゲノムワイド関連研究（GWAS）の要約統計量を利用しました。その結果、適応障害は、MDD、不安症、リスク許容性と高い正の遺伝的相関を示しました。他の精神疾患においては、適応障害、MDD、不安症、リスク許容性性格傾向は、統合失調症（SCZ）、双極症（BD）、SCZ＋BD、注意欠如多動症、Cross-disordersとのリスクと正の相関がありました。しかし、適応障害は、MDDや不安症と有意な遺伝的相関があるにもかかわらず、強迫症、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害のリスクとは、有意な相関が見られませんでした。中間表現型に関しては、適応障害、MDD、不安症、リスク許容性性格傾向は共通して、初性交、初産、閉経の年齢が若いこと、認知能力が低いこと、喫煙開始率が高い遺伝的相関を示しました。適応障害は外向性とは遺伝的相関がありませんでしたが、適応障害と関連する疾患やリスク許容性性格傾向は外向性と相関していました。喫煙量が多いことについては、適応障害だけが遺伝的に相関していました。
この研究結果から、適応障害はMDD、不安症、リスク許容性パーソナリティ特性と遺伝的病因を共有している可能性がある一方で、適応障害に特異的な遺伝的病因も持っている可能性を示唆しています。
統合失調症（SZ）と双極症（BD）の発症には遺伝的および環境的要因が関与しています。SZ、BD、SZ対BDのポリジェニックリスクスコア（PRS）の十分位数の組み合わせで層別化された遺伝的リスクグループの中で、遺伝的SZリスク群はSZのリスクが高く、顕著な認知障害が見られています。一方で、これらの疾患にはエピジェネティックな変化も関与していることが示されています。しかし、血液や脳組織から得られたSZリスクのDNAメチル化リスクスコア（MRS）が、PRSで層別化された遺伝的SZリスク群のSZリスクと関連しているかどうかは明らかではありませんでした。
本研究では、SZ、BD、及びSZ対BDのPRSの組み合わせで層別化したSZとBDの遺伝的リスクが低い健常者（HC）30例とSZ患者11例、遺伝的BDリスクが高いSZ患者25例、遺伝的SZリスクの高いSZ患者30例のグループの間で、全血におけるSZリスクに関するエピゲノムワイド関連研究（EWAS）を予備的に実施しました。次に、全血、死後の前頭皮質（FC）および上側頭回（STG）でのSZリスクのEWASに基づくMRSの差異を、ケースコントロール（SZ 66例対HC 30例）およびPRSで層別化した遺伝的リスク群間で検討しました。
ケースコントロール群および遺伝的リスク群間で、それぞれ33個と351個のゲノムワイド有意なメチル化部位（DMP）がSZと関連して同定され、その多くは高メチル化されていました。遺伝的リスクの低いHC群と比較して、遺伝的SZリスク群のSZ患者では39個のゲノムワイド有意なDMPが確認されましたが、遺伝的BDリスク群のSZ患者では6個のみでした。全血、FC、STGから得られたSZリスクのMRSは、抹消血においてHCよりSZ患者で高く、特に遺伝的SZリスク群のSZ患者では、低遺伝的リスク群のHCや遺伝的BDリスク群のSZ患者より高い値を示しました。また、遺伝的リスク群間の末梢血のEWASに基づくSZリスクのMRSは、FCおよびSTGのSZリスクとも関連していました。MRSとPRSの間には相関は認められませんでした。
この研究結果から、MRSが統合失調症を理解する上で、特に遺伝的SZリスクを有する患者において潜在的な遺伝的マーカーである可能性が示唆されます。
パニック症は30‐40％の遺伝率を示す精神疾患です。現在、診断は臨床症状のみに基づいて行われており、客観的なバイオマーカーを同定とより信頼性の高い診断手順を確立が望まれています。
この研究では、機械学習技術を活用し、精神疾患とその中間表現型に関する単一のポリジェニックスコア（PGS）と比較し、複数のPGSの組み合わせがパニック症患者の信頼性の高い診断に役立つかを検討しました。大規模ゲノムワイド関連研究（n=7556–1,131,881）に基づき、48種類の精神疾患および中間表現型のPGSを、パニック症患者718例と健常対照者1,717例で算出しました。パニック症患者と健康者の判別は、ロジスティック回帰、ニューラルネットワーク、二次判別分析、ランダムフォレスト、サポートベクターマシンの5つの判別器を使用し、48種類のPGSに基づいて行いました。PGSの組み合わせ数を増やすことによる判別精度（曲線下面積；AUC）の差と、5つの判別器間の精度の違いを検討しました。
5つの判別器はいずれも、PGSの数を増やすことにより、パニック症患者と健常者の判別する機能が比較的良好でした。48のPGSの中で、特にUK Biobank（UKBB）に基づく不安症のPGSが判別に最も有用でした。2つまたは3つのPGSの組み合わせにおいても、すべての判別器においてUKBB不安症のPGSが含まれていました。全48のPGSを組み合わせた場合、5つの判別器間で有意に異なるAUCが得られました。サポートベクターマシンとロジスティック回帰は、2次判別分析とランダムフォレストよりも高い精度を示しました。それぞれの判別器において最大のAUCは、ロジスティック回帰（PGSの組み合わせ数 N=14）で0.600±0.030、ニューラルネットワーク（N=9）で0.591±0.039、2次判別分析（N=10）で0.603±0.033、ランダムフォレスト（N=25）で0.572±0.039、サポートベクターマシン（N=11）で0.617±0.041でした。最良のPGSの組み合わせでのAUCは、5つの判別器間で有意に異なりました。ランダムフォレストは判別器の中で最も低い精度を示し、サポートベクターマシンはニューラルネットワークよりも高い精度を示しました。
本研究結果から、PGSの組み合わせ数を約10まで増やすことが判別精度を効果的に向上させること、またサポートベクターマシンが判別機の中で最も高い精度を示すことを示唆しています。しかし、パニック症の診断においてPGS組み合わせだけに基づく判別精度は限定的であることが明らかになりました。
統合失調症（SCZ）、自閉スペクトラム症（ASD）、注意欠如・多動症（ADHD）は、国際的な診断基準により別々の疾患として区別されていますが、臨床症状や遺伝的要因に部分的な重複を認めており、SCZが臨床的にも遺伝的にも異種性であることを示唆しています。本研究では、ASDとADHDを区別する大規模ゲノムワイド関連研究（GWAS）に基づくPolygenic risk score （PRS）が、SCZ患者の認知機能や皮質構造と関連するかどうかを検討しました。
168名のSCZ患者（45.1±13.6歳，男性76名，女性92名）を対象とし、公開されているGWASデータセット[ASDvs.ADHD]をDiscoveryサンプルとして、PRS解析を行いました。認知機能評価は、WAIS-Ⅲ（Wechsler Adult Intelligence Scale, third edition）を実施し、言語理解（VC）、知覚統合（PO）、作業記憶（WM）、処理速度（PS）の4項目を測定しました（n=145）。脳形態評価は、頭部MRIを用いて全脳の3次元撮像を行い、脳画像データはFreeSurfer v6.0を用いて、34の脳領域における皮質表面積および皮質厚を抽出しました（n=126）。
PRSが低い（ASDリスクが高いことを示す）ことは、特に左内側眼窩前頭領域の皮質表面積と有意な負の相関を示し、PRSが高い（ADHDリスクが高いことを示す）ことは、WMの障害と有意に関連していました。一方、左内側眼窩前頭領域の皮質表面積とWMは、有意な相関関係にはありませんでした。
本研究結果は、ASDとADHDを区別するPRSが、左内側眼窩前頭領域の皮質表面積の減少を介して社会的機能障害に寄与している可能性を示唆しています。SCZは、SCZ以外の他の神経発達症や精神疾患に関連する遺伝的要因に由来する可能性があります。
うつ病（MDD）は、臨床的および遺伝的に異質な疾患である。異質性を減少させるため、最近の大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）において、7つのMDDサブタイプ（1.非定型的特徴を持たないMDD、2. 早期発症型MDD、3. 再発性MDD、4. 自殺念慮を伴うMDD、5. 自殺念慮を伴わないMDD、6. 中等度の機能障害を伴うMDD、7. 産後うつ病）に関連するゲノムワイド有意な遺伝子座が同定されている。しかし、それらの遺伝子座近傍の遺伝子がどの組織で特異的に発現しているかは不明であった。
本研究では、特定のMDDサブタイプに関連する遺伝子が特定の組織で特異的に発現するかどうかを検討した。7つのMDDサブタイプに関連する新規の14個のサブタイプ特異的遺伝子座において、22個のゲノムワイド有意な遺伝子多型にマッピングされた遺伝子が、GTEx対象者において脳、女性生殖、男性生殖、心血管、消化器、または尿路組織で組織特異的に発現しているかを検討した。その結果を独立したHuman Protein Atlas (HPA) RNA-seq対象者でも確認した。22個の遺伝子のうち、9つの遺伝子は脳組織で、5つの遺伝子は女性生殖組織で組織特異的に発現していた。RTN1、ERBB4、AMIGO1は、早期発症型MDD、再発性MDD、自殺念慮を伴うMDDに関連し、脳組織で高く発現していた。一方、OAS1、LRRC9、DHRS7、PSMA5、SYPL2、GULP1は、非定型的特徴を持たないMDD、早期発症型MDD、自殺念慮を伴うMDD、産後うつ病に関連し、脳組織で低く発現していた。DFNA5、CTBP2、PCNX4、SDCCAG8、GULP1は、早期発症型MDD、中等度の機能障害を伴うMDD、または産後うつ病に関連し、女性生殖組織で高発現していた。脳および女性生殖組織での組織特異的発現は、HPA RNA-seq対象者においても確認された。
本研究結果は、脳および女性生殖組織での組織特異的発現が、MDDサブタイプの病態に寄与する可能性を示唆している。
自殺企図は中程度の遺伝性形質であり、精神医学的表現型や関連する中間的表現型との遺伝的相関が報告されている。しかし、大うつ病性障害（MDD）だけでなくいくつかの精神疾患が自殺企図と強く関連していることから、これらの遺伝的相関は精神疾患によって媒介されている可能性がある。ここでは、精神障害を調整した場合と調整しない場合について、自殺企図と精神医学的表現型および関連する中間表現型との遺伝的相関を検討した。
遺伝的相関を調べるために、精神障害を調整した場合と調整しない場合について、自殺企図と9つの精神疾患、15の中間表現型に関する大規模ゲノムワイド関連研究の要約統計量を利用した。
精神障害を調整しない場合、自殺企図は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症、双極性障害、MDD、不安障害、心的外傷後ストレス障害のリスクと有意な正の遺伝的相関があり、リスクの許容度が高く、初性交、初産、閉経の年齢が早く、分娩数が多く、小児期の IQ、学歴、認知能力が低く、禁煙率が低かった。精神障害で調整すると、自殺企図は MDD のリスクと有意な正の遺伝的相関を示し、初回性交渉、初回出産、閉経の年齢が早く、学歴の低さと有意な正の遺伝的相関を示した。精神障害で調整すると、精神障害との遺伝的相関のほとんどが減少し、中間の表現型とのいくつかの遺伝的相関は増加した。
これらの知見は、自殺企図に関連する遺伝的相関の解析において精神障害を考慮することの重要性を強調するものであり、精神障害を調整した後では、MDD への感受性、生殖行動、教育レベルの低さが自殺企図と遺伝的基盤を共有していることを示唆している。
統合失調症薬物治療ガイドラインでは、抗精神病薬の単剤治療を推奨しています。我々は、それぞれの統合失調症患者さんについて実臨床における処方と統合失調症薬物治療ガイドラインの推奨内容がどの程度一致しているかを評価するツールとして、Individual Fitness Score (IFS)という計算式を開発しています。このIFSを用いて「ガイドライン一致率」を算出することによって、処方内容とガイドラインとの一致率を0～100%で示すことができます。
本研究では、統合失調症患者さんについて統合失調症薬物治療ガイドライン一致率と労働時間 (社会機能的転帰）の関係を調べました。その結果、処方内容とガイドラインとの一致率が高い患者さんほど、労働時間が長いことが分かりました。
＜今回の結果を踏まえ、精神科医師のみなさまに以下の実践を提案します＞
統合失調症の薬物治療では、患者さんの社会機能的転帰を改善するために、従来の心理社会的支援に加えて、ガイドラインに基づいた治療の実践を提案します。
最新情報
2024年10月8日
「社交不安症専門外来」のQ&Aを更新しました。
2024年10月8日
「論文発表」を掲載しました。
2024年10月8日
「スタッフ紹介」を更新しました。
2024年8月29日
「論文発表」「受賞」を掲載しました。
2024年8月29日
「社交不安症専門外来」を掲載しました。
2024年8月9日
2024年8月9日
情報提供に「社交不安症専門外来のお知らせ」を掲載しました。
2024年5月24日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2024年5月20日
情報提供に「「妊産婦の精神状態が母子に及ぼす影響の研究」への
協力のお願い」を掲載しました。
2024年5月20日
「スタッフ紹介」を更新しました。
2024年5月20日
「入局実績」を追加しました
2024年5月7日
「論文発表」を掲載しました。
2023年12月21日
情報提供に「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの
効果に関する研究」を掲載しました。
2023年12月21日
「論文発表」を掲載しました。
2023年8月3日
「受賞」「論文発表」を掲載しました。
2023年4月19日
「論文発表」を掲載しました。
2023年4月3日
「論文発表」を掲載、「スタッフ紹介」を更新しました。
2023年3月2日
「論文発表」「受賞」を掲載しました。
2022年9月13日
「大井一高准教授らの論文発表」を掲載しました。
2022年9月7日
2022年8月3日
「大井一高准教授の受賞」を掲載しました。
2022年6月17日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2022年5月10日
「大井一高准教授らの論文発表、受賞」を掲載しました。
2022年5月10日
「スタッフ紹介」 「入局実績」 「教室の業績」を更新しました
2022年2月17日
岐阜大学医学部寄附講座「妊産婦と子どものこころ診療学講座(岐阜県)」の設立を求める請願署名ページを掲載しました
2022年2月1日
「大井一高准教授らの論文発表、受賞」を掲載しました。
2021年11月16日
「深尾 琢助教らの論文発表」を掲載しました。
2021年11月16日
2021年11月10日
「杉山俊介助教らの論文発表」を掲載しました。
2021年10月25日
「スタッフ紹介」を更新しました
2021年10月25日
「入局実績」を追加しました
2021年7月16日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2021年7月16日
「教室の業績」を更新しました
2021年4月1日
トップページに「論文発表」を掲載しました
2021年4月1日
「スタッフ紹介」を更新しました
2021年3月18日
トップページに「論文発表」を掲載しました
2020年12月23日
トップページに「採択」「論文発表」を掲載しました
2020年10月15日
「スタッフ紹介」を更新しました
2020年7月16日
「医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2020年2月21日
「【受賞】 大井一高 准教授が第49回日本神経精神薬理学会年会において2019年度学術奨励賞および第6回アジア神経精神薬理学会大会においてJSNP Excellent Presentation Awardを受賞しました。」を掲載しました。
2019年10月11日
「スタッフ紹介」を更新しました
2019年7月5日
「平成31年度 第2回医局説明会のお知らせ」を掲載しました
2019年7月5日
「入局実績」を更新しました
2019年7月5日
「教室の業績」を更新しました
2018年7月5日
「スタッフ紹介」を更新しました
2019年2月19日
「第11回 日本不安症学会学術大会」の案内を掲載しました
岐阜大学附属病院
岐阜大学医学部
国立大学法人 岐阜大学
